פטרת הציפורניים (Onychomycosis): סקירה קלינית מורחבת – מביומכניקה ועד פרמקולוגיה מתקדמת

מבוא: מעבר לבעיה אסתטית

פטרת הציפורניים (Onychomycosis) היא הזיהום השכיח ביותר של יחידת הציפורן, המהווה כ-50% מכלל הדיסטרופיות (עיוותים) בציפורניים. בניגוד לתפיסה הרווחת בציבור, הרואה בפטרת מטרד קוסמטי בלבד, מדובר במחלה זיהומית כרונית ופרוגרסיבית. ללא טיפול, הזיהום מתפשט לציפורניים סמוכות, לעור כף הרגל (Tinea Pedis), ואף עלול לגרום לסיבוכים משמעותיים (כגון צלוליטיס) בקרב חולי סוכרת ומדוכאי חיסון. המאמר הבא יסקור את המחלה מהיסוד המכאני והביולוגי ועד לאסטרטגיות הטיפול המתקדמות ביותר הקיימות כיום.

1. הפתולוגיה: היבטים מכאניים וביולוגיים

הבנת הפטרת דורשת הבנה של האינטראקציה בין הפולש (הפטרייה) למארח (הציפורן והעור).

המנגנון הביולוגי: התהליך הזיהומי מתחיל בדרך כלל בפגיעה בשלמות העור המקיף את הציפורן או ב"היפווניכיום" (Hyponychium – רצועת העור האוטמת את המרווח שמתחת לקצה הציפורן). פטריות, בעיקר ממשפחת הדרמטופיטים, מפרישות אנזימים פרוטאוליטיים (מפרקי חלבון) וקרטינוליטיים. אנזימים אלו מפרקים את הקרטין הקשה של הציפורן, מה שמאפשר לפטרייה לחדור פנימה ולהיזון מרקמת הציפורן עצמה. מחקרים הראו כי פטריות אלו מסוגלות לייצר "ביופילם" (Biofilm) – שכבת מגן רירית המקשה על תרופות לחדור אליהן ומסבירה את העמידות הרבה לטיפול.

ההשלכות המכאניות (ביומכניקה): ככל שהזיהום מעמיק, הציפורן עוברת שינויים פיזיקליים דרמטיים המשפיעים על תפקוד כף הרגל:

1. Onychauxis (עיבוי יתר): הציפורן הופכת עבה מאוד, מה שיוצר לחץ מוגבר בתוך הנעל. הלחץ הזה שקול להליכה עם אבן בתוך הנעל, וגורם לכאב כרוני ולשינוי תבנית ההליכה (Antalgic Gait).
2. Onycholysis (התנתקות): הציפורן נפרדת ממיטת הציפורן. החלל שנוצר משמש כ"כיס" המאכסן לחות, חיידקים ופטריות, מה שמנציח את הזיהום.
3. עיוות צורה: במקרים קשים מתפתח מצב של Onychogryphosis ("ציפורן אייל"), שבו הציפורן מתעגלת ופוצעת את האצבעות הסמוכות.

עדויות מחקריות להשפעה התפקודית: סקירה שיטתית שפורסמה ב-Journal of the American Academy of Dermatology על ידי Lubeck (1998), ניתחה שאלונים של מאות מטופלים ומצאה כי מעל 50% מהסובלים מפטרת דיווחו על כאב פיזי, קושי בנעילת נעליים סגורות וירידה בביטחון העצמי שהובילה להימנעות מפעילות חברתית וספורטיבית. המסקנה הייתה חד משמעית: ההיבט המכאני של המחלה פוגע באיכות החיים לא פחות מההיבט הזיהומי.

2. היסטוריה, אפידמיולוגיה ואטיולוגיה

היסטוריה ואבולוציה של ההבנה: המונח "Tinea" (גזזת/פטרת) מקורו במילה הלטינית ל"עש" או "תולעת ספרים", שכן המראה הקליני הזכיר לקדמונים חורים שנוצרים בבגד על ידי עש. רק בשנת 1829 גילה החוקר Mahon את הקשר הפטרייתי, אך הטיפולים היעילים הראשונים (Griseofulvin) הופיעו רק באמצע המאה ה-20.

אפידמיולוגיה (מי חולה?): שכיחות המחלה עולה באופן ליניארי עם הגיל.

• בילדים המחלה נדירה מאוד (כ-0.5%).
• באוכלוסייה הכללית השכיחות היא כ-10%.
• בבני 60 ומעלה השכיחות מזנקת לכ-20%-50%. סיבות לכך כוללות זרימת דם פריפרית ירודה, גדילת ציפורן איטית יותר, וירידה ביעילות המערכת החיסונית עם הגיל. קבוצות סיכון מובהקות הן חולי סוכרת, ספורטאים (בגלל טראומה ולחות בנעליים) ואנשים עם פסוריאזיס.

אטיולוגיה (המחוללים): ניתן לחלק את הפטריות הגורמות למחלה לשלוש קבוצות עיקריות:

1. דרמטופיטים (Dermatophytes): אחראים ל-90% ממקרי פטרת הציפורניים ברגליים. ה"כוכב" הראשי הוא Trichophyton rubrum ואחריו T. mentagrophytes.
2. שמרים (Yeasts): בעיקר Candida albicans. נפוץ יותר בציפורני הידיים (בקרב אנשים שעובדים בסביבה רטובה) או במדוכאי חיסון.
3. עובשים (Non-dermatophyte molds): נדירים יותר, אך קשים מאוד לטיפול.

מחקר מפתח אפידמיולוגי – פרויקט אכילס: המחקר הגדול ביותר בתחום בוצע על ידי Burzykowski וחב' (Mycoses, 2003) ונקרא "פרויקט אכילס". במסגרתו נבדקו כ-90,000 איש ב-16 מדינות באירופה. תוצאות: נמצא כי פטרת הציפורניים היא הזיהום השכיח ביותר בכף הרגל (23% מהנבדקים). כמו כן, נמצא מתאם חזק בין השמנת יתר וסוכרת לבין חומרת הפטרת.

3. טיפולים תרופתיים: סקירה מעמיקה וביקורתית

האתגר הגדול בריפוי הציפורן הוא המבנה שלה: הציפורן היא חומר מת שאינו מקבל אספקת דם ישירה, ולכן קשה להוביל אליה תרופות דרך הדם, ומצד שני היא עבה ובלתי חדירה לרוב המשחות הרגילות.

א. טיפול טופיקלי (מקומי) – לקים וטיפות

טיפול זה מתאים לרוב רק כאשר הפטרת שטחית (מערבת פחות מ-50% משטח הציפורן) ואינה מערבת את שורש הציפורן (Lunula/Matrix).

1. לקים טיפוליים ותיקים (Ciclopirox & Amorolfine):

• החומרים: Ciclopirox 8% (מוכר כ-Batrafen, Ciclopoly) ו-Amorolfine 5% (Loceryl).
• מנגנון פעולה: פגיעה בממברנת התא של הפטרייה וחסימת מעבר חומרים חיוניים.
• יעילות: נמוכה יחסית כטיפול יחיד. דורשת התמדה יומיומית (או שבועית בלוסריל) למשך שנה שלמה.
• יתרונות/חסרונות: כמעט ללא תופעות לוואי, אך דורש שיוף מתמיד של הציפורן להגברת החדירה.

2. הדור החדש של הטיפול המקומי (Efinaconazole & Tavaborole): אלו תרופות שפותחו ספציפית כדי לחדור קרטין ללא שיוף.

• Efinaconazole 10% (Jublia): תמיסה בעלת מתח פנים נמוך החודרת עמוק למיטת הציפורן.
• Tavaborole (Kerydin): מבוסס בורון, מעכב סינתזת חלבונים בפטרייה.

מחקר משווה – יעילות טיפול מקומי: במחקר של Elewski וחב' (J Am Acad Dermatol, 2013), נבדקה יעילות ה-Efinaconazole מול פלסבו (Vehicle) בקרב 1,655 מטופלים. תוצאות: ריפוי מלא (Complete Cure – גם קליני וגם מיקולוגי) הושג ב-17.8% מהמטופלים. למרות שהמספר נראה נמוך, הוא גבוה משמעותית מלקים מדור ישן (שנעו סביב 5%-8% במחקרים דומים) ומהווה אופציה מצוינת למי שאינו יכול ליטול כדורים.

ב. טיפול סיסטמי (פומי) – כדורים לבליעה

זהו ה-Gold Standard לטיפול בפטרת בינונית עד קשה. היעילות גבוהה בהרבה, אך מחייבת ניטור רפואי.

1. Terbinafine (למיסיל / טרבינאפין):

• סוג פעילות: Fungicidal (הורג את הפטרייה) – מעכב את האנזים סקוואלן אפוקסידאז, מה שגורם להצטברות רעילה של סקוואלן בתוך תא הפטרייה ולמותה.
• פרוטוקול: כדור אחד ביום (250 מ"ג) למשך 3 חודשים (לציפורני רגליים). הריפוי הקליני נראה לעיתים רק חודשים לאחר סיום הטיפול, כשהציפורן צומחת מחדש.
• יעילות: הגבוהה ביותר מבין התרופות, כ-70%-76% ריפוי מיקולוגי.
• תופעות לוואי וסיכונים:
  • כבד: הסיכון לפגיעה כבדית (Hepatotoxicity) קיים אך נדיר (1 ל-50,000-120,000 מקרים). נדרשת בדיקת תפקודי כבד לפני ותוך כדי הטיפול.
  • טעם: שינויים בחוש הטעם (Dysgeusia) או אובדן טעם זמני.
  • עור: פריחות אלרגיות.

2. Itraconazole (ספורנוקס / איטרנול):

• סוג פעילות: Fungistatic (מעכב גדילה) – פוגע בייצור ארגוסטרול (חלק מדופן התא). יעיל יותר נגד קנדידה ועובשים (Broad Spectrum) לעומת הטרבינאפין שמתמקד בדרמטופיטים.
• פרוטוקול: לרוב ניתן בשיטת "פולסים" (שבוע טיפול, 3 שבועות הפסקה, למשך 3-4 מחזורים). השיטה חוסכת עומס על הכבד ומשפרת היענות.
• חסרונות: אינטראקציות בין-תרופתיות רבות מאוד (אסור לשלב עם סטטינים מסוימים, תרופות להפרעות קצב ועוד). אסור לשימוש בחולי אי-ספיקת לב.

3. Fluconazole (פלוזול / דיפלוקן):

• נחשב לפחות יעיל לפטרת הציפורניים ומצריך טיפול ארוך מאוד (לעיתים 6-12 חודשים), אך בטוח יחסית ומשמש כקו שלישי.

המחקר המכריע: Terbinafine מול Itraconazole: מחקר ה-LION המפורסם (Evans & Sigurgeirsson, BMJ 1999) היה ניסוי כפול-סמיות רב-מרכזי שהשווה בין שתי התרופות ב-151 מרכזים רפואיים. תוצאות: לאחר מעקב של 72 שבועות, קבוצת ה-Terbinafine הראתה שיעורי ריפוי מיקולוגי של 76% לעומת 38%-59% (תלוי בפרוטוקול) בקבוצת ה-Itraconazole. מסקנה: Terbinafine הוא טיפול הבחירה הראשון (First-line) עבור רוב מקרי הפטרת הנגרמת מדרמטופיטים.

4. טיפולים ניתוחיים ומכשירניים

כאשר הטיפול התרופתי נכשל או אסור לשימוש, פונים לאפיקים פיזיקליים.

1. המסה כימית (Urea Paste): שימוש במשחת אוריאה בריכוז גבוה (40%) תחת חבישה אוטמת למספר ימים. האוריאה "ממיסה" את החיבורים בין תאי הציפורן החולה וגורמת לה לנשור ללא ניתוח וללא כאב, כשהציפורן הבריאה נשארת. זהו טיפול יעיל מאוד להסרת המסה הפטרייתית לפני טיפול אנטי-פטרייתי.

2. כירורגיה (Nail Avulsion): עקירה מלאה של הציפורן בהרדמה מקומית. טיפול זה אינו מרפא את הפטרת כשלעצמו (הפטרייה נשארת במיטה), אך הוא מאפשר לסלק את ה"מחסן" העיקרי של הזיהום ולאפשר למשחות לחדור טוב יותר למיטה החשופה.

3. טיפול בלייזר (Laser Therapy):

• הרעיון: חימום סלקטיבי של הפטרייה לטמפרטורה שהורגת אותה מבלי לגרום כוויה לאצבע (פוטו-תרמוליזה). סוגים נפוצים: Nd:YAG 1064nm.
• הפולמוס המדעי: למרות הפופולריות במכונים פרטיים, הקהילה המדעית חלוקה. ה-FDA אישר מכשירי לייזר רבים תחת הגדרה של "שיפור זמני במראה הציפורן" (Temporary clearing) ולא כ"ריפוי" (Cure).
• המחקר: סקירה שיטתית של Bristow (J Foot Ankle Res, 2014) בחנה את כל הספרות הקיימת והסיקה כי הראיות לאפקטיביות ארוכת טווח הן חלשות, וכי אחוזי הריפוי המלא נמוכים משמעותית בהשוואה לכדורים. הלייזר מומלץ בעיקר כטיפול משלים או למי שאינו יכול ליטול תרופות כלל.

סיכום והמלצות קליניות

פטרת הציפורניים היא מחלה זיהומית מורכבת עם השלכות ביומכניות על הליכה ואיכות חיים.

מניעה: מכיוון שהנטייה הגנטית והמבנית נשארת, השימוש במדרסים למניעת לחץ בנעל ושימוש מונע בלק פעם בשבועיים לאחר הריפוי מומלצים למניעת חזרה (Recurrence).

למקרים קלים/שטחיים: ניתן להתחיל בלק רפואי (עדיפות לדור החדש כמו Efinaconazole אם זמין, או הקפדה יתרה על שיוף ושימוש ב-Ciclopirox).

למקרים בינוניים/קשים (מעורבות שורש): הטיפול בכדורי Terbinafine הוא היעיל ביותר והמוכח ביותר מחקרית. יש לבצע בדיקות תפקודי כבד לפני תחילת הטיפול.

למקרים עמידים: שילוב של טיפול מכאני (המסה/שיוף אגרסיבי/עקירה) יחד עם טיפול תרופתי מעלה את סיכויי ההצלחה.

עתיד הטיפול בפטרת הציפורניים (Onychomycosis)

מתמקד באתגר הגדול ביותר של התחום: איך להרוג את הפטרייה שמתחבאת עמוק מתחת לציפורן הקשה, בלי להרעיל את הגוף בכדורים שפוגעים בכבד.

המחקרים הנמצאים כרגע "בקנה" (Pipeline) נעים בין ננו-טכנולוגיה, פיזיקה מתקדמת (פלזמה) ותרופות עם מנגנוני פעולה חדשים לגמרי. הנה סקירה של מה שצפוי לנו בשנים הקרובות:

1. המהפכה הננו-טכנולוגית: "סוסים טרויאנים" (Nanocarriers)

הבעיה העיקרית עם משחות כיום היא שהן לא חודרות טוב את הקרטין. העתיד טמון בשינוי המבנה המולקולרי של התרופה.

• הטכנולוגיה: שימוש בננו-חלקיקים (כמו Liposomes, Ethosomes ו-Transferosomes). אלו הן בועיות שומן זעירות שעוטפות את התרופה האנטי-פטרייתית.
• איך זה עובד: הבועות הללו כל כך קטנות וגמישות שהן מסוגלות "להשתחל" בין תאי הציפורן הדחוסים, להגיע למיטת הציפורן, ושם לשחרר את התרופה בריכוז גבוה.
• סטטוס: מחקרים רבים (למשל על ננו-ג'ל של טרבינאפין) מראים חדירות גבוהה פי 10-20 ממשחות רגילות, מה שעשוי להחליף את הצורך בכדורים.

2. פוטו-דינמיקה (Photodynamic Therapy – PDT)

זהו השלב הבא באבולוציה של הלייזר, שנחשב כיום לשנוי במחלוקת.

• השיטה: מורחים על הציפורן חומר "פוטו-סנסיטייזר" (כמו חומצה ALA או מתילן בלו). החומר הזה נספג בפטרייה אך לא ברקמה הבריאה. לאחר מכן, מקרינים אור באורך גל ספציפי (לרוב אדום).
• המנגנון: האור מפעיל את החומר הכימי, שיוצר "רדיקלים חופשיים" (ROS) בתוך הפטרייה והורג אותה מבפנים, ללא חימום וללא כאב.
• מחקרים: ניסויים קליניים מראים אחוזי הצלחה גבוהים (סביב 60%-70%) גם בפטרת עמידה, והשיטה נכנסת אט אט לשימוש באירופה.

3. פלזמה קרה (Cold Atmospheric Plasma – CAP)

טכנולוגיה שנשמעת כמו מדע בדיוני, אך כבר נבדקת קלינית.

• מה זה: פלזמה היא מצב הצבירה הרביעי של החומר (אחרי מוצק, נוזל וגז). מדובר בגז מיונן.
• הפעולה: מכשיר כף-יד משגר סילון של פלזמה קרה (בטמפרטורת החדר) לעבר הציפורן. החלקיקים הטעונים (יונים) חודרים את הציפורן ומשמידים את דופן התא של הפטרייה ואת הביופילם (שכבת המגן) שלה.
• יתרון: הטיפול אורך דקות בודדות, אינו כואב, ואינו מפתח עמידות אצל הפטרייה.

4. תרופות ביולוגיות ומולקולות חדשות

התעשייה מחפשת מולקולות שאינן שייכות למשפחות הישנות (Azoles), כדי להתגבר על עמידות.

• Mavorixafor / Oral Drugs: פיתוח תרופות חדשות שאינן עוברות מטבוליזם בכבד באותה צורה כמו הלמיסיל, מה שיאפשר טיפול בטוח לחולים כרוניים.
• ME-1111: מולקולה חדשה שפותחה ספציפית ליכולת חדירה גבוהה דרך הציפורן (Transungual penetration) והורגת את הפטרייה במנגנון של עיכוב הפקת אנרגיה (ATP) בתא.

5. אבחון מבוסס בינה מלאכותית (AI) ו-PCR מהיר

העתיד הוא לא רק בטיפול, אלא באבחון המהיר.

• הבעיה כיום: תרבית לוקחת חודש, ולעיתים קרובות יוצאת שלילית כוזבת (False Negative).
• העתיד: בדיקות PCR מולקולריות שנותנות תשובה תוך שעות: איזה סוג פטרייה בדיוק יש לך, ולאיזו תרופה היא רגישה.
• AI: אפליקציות שינתחו תמונה של הציפורן ויבדילו בדיוק של 95% בין פטרת לבין פסוריאזיס של הציפורן או טראומה (מה שעין אנושית מתקשה לעשות), כדי למנוע טיפול תרופתי מיותר.

סיכום התחזית

בשנים הקרובות אנו צפויים לראות מעבר מ**"הפצצה שטיחית"** (כדורים שמשפיעים על כל הגוף) ל**"טילים מונחים"** (ננו-משחות, פוטו-דינמיקה ופלזמה) שחודרים את השריון של הציפורן והורגים את הפטרייה נקודתית וביעילות גבוהה.